È una rara patologia interstiziale del polmone, legata al fumo, che colpisce prevalentemente i giovani adulti. Il tipo di cellula indicativo della malattia è la cellula di Langerhans di derivazione monocito macrofagica. Al microscopio elettronico è evidente una classica inclusione citoplasmatica pentalaminare definita granulo di Birbeck (corpo X). Sebbene tali elementi cellulari possano essere evidenziati in altre pneumopatie interstiziali o nei soggetti fumatori, nella istiocitosi X tali cellule appaiono ammassate in grappoli ed aumentano significativamente di numero. In questa condizione patologica la percentuale di cellule di Langerhans rinvenute nel BAL è notevolmente superiore a quella riscontrata in qualsiasi altra patologia, essendo pari a circa il 3%. Nelle fasi iniziali le lesioni sono localizzate prevalentemente a livello dei bronchioli più piccoli ed a livello dei piccoli vasi arteriosi e venosi con una distribuzione broncovascolare. Nelle fasi avanzate le lesioni sono localizzate nel parenchima polmonare. Nelle fasi finali compare la fibrosi con formazione di spazi cistici. La malattia può rimanere confinata al polmone o interessare uno o più distretti ossei (ossa lunghe, colonna vertebrale, cranio o mandibola). In una piccola percentuale di pazienti è possibile avere un interessamento endocrino con coinvolgimento ipofisario ed il reperto di diabete insipido, nella sindrome nota come malattia di Hand-Schùller-Christian. In età pediatrica il quadro clinico a volte fulminate rappresenta la forma viscerale ed è denominata malattia di Letterer- Siwe. I sintomi clinici sono aspecifici. La diagnosi può essere occasionale per la comparsa di un pneumotorace spontaneo. La diagnosi è semplificata nel caso di presenza contemporanea di lesioni ossee.